연구배경 : 본 연구는 새로운 서방형 diltiazem 개발을 위하여 약동학/약력학적 특성을 검토하고자 건강한 자원자에서 시험제제 및 비교제제의 혈중 농도 변화 양상 및 심전도상의 변화를 비교 검토하였다. 방법 : 12명의 피험자를 대상으로 시험제제의 일회투여 교차 증량시험을 시행하였으며, 이 중 8명을 대상으로 비교제제의 교차시험을 시행하였다. 시험제제 90 mg, 180 mg, 240 mg 캡슐 및 비교제제$(Diltelan^{circledR}180mg)$를 각각 1주 간격으로 경구 투여 후 48시간까지 혈장 농도 및 심전도상의 변화를 관찰하였다. Diltiazem의 혈장 농도는 HPLC로 측정하였으며 , 심전도 lead II상의 PQ 및 QT 간격의 변화는 AD 변환기와 심전도 분석 프로그램을 이용하여 분석하였다. 약동학적 파라미터는 non-compartmental 분석법을 이용하여 산출하였으며, 약력학적 파라미터는 non-parametric한 방법으로 mixed-effect modeling을 하여 산출하였다. 결과 : 90 mg 캡슐 투여 후 시간에 따른 혈장 농도는 투약 후 3시간 경의 단일 peak와 이후의 monophasic decay 양상을 보였으며, 180 mg 및 240 mg제형에서는 각각 1시간 이내 및 $6{sim}10$시간 경에 이중 peak를 보였다. 180 mg 투여 후 및 240 mg 투여 후의 농도 변화 양상은 유사하였으며, 두 군 간의 AUC 값의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. AUC/dose ratio는 non-linearity, 즉 생체이용률의 차이를 보였으며 90 mg용량군의 경우 가장 작은 값을 보였고 180 mg 용량군에서 가장 큰 값을 나타내었다. 시간에 따른 농도 및 효과, 그리고 농도에 따른 효과를 각 용량별, 심전도 파라미터별로 분석한 결과 180 mg 용량군 및 240 mg용량군에서 혈중 농도와 PQ 간격 사이에 상관 관계가 있었으나 전체적으로 일정한 hysteresis 또는 proteresis pattern은 보이지 않았다. QT 간격은 시간에 따른 변화가 일정하지 않았고 혈중 농도와의 상관 관계도 없었다. 혈중 농도와 PQ간격의 PK-PD modeling은 linear model을 이용하였는데 그 결과 $keo=4.24;hr^{-1},;slope=0.50;msec{cdot}ml/ng,;intercept=1.00;msec$이었다. 비교제제 및 보고된 다른 diltiazem 서방 제형들의 약동학 파라미터와 비교하였을 때 시험제제 180 및 240 mg 제형은 1.5배 이상의 Cmax 및 AUC 값을 나타내었으며 큰 Cmax 값은 본 연구의 피험자들에게서 흔하게 나타난 두통 등의 부작용과 연관성이 있는 것으로 사료되었다. 결론 : 서방형 제제에 있어서 dissolution test 등의 in vitro data를 in vivo로 외삽하는 것은 어렵고, 특히 초회통과효과(first-pass effect)가 큰 약물일수록 더욱 그러하므로, 새로운 서방형 제제의 개발시에는 동물 실험을 거친 후 반드시 임상적으로 검증하여야 하며, 일회투여 약동학 시험 후 반복투여 연구 및 경우에 따라서는 비교 임상시험 등이 필요하리라 사료된다.
Background : We evaluated the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic characteristics for the development of a new controlled-release diltiazem formulation in healthy volunteers from plasma concentration-time profiles and electrocardiographic changes. Methods : Single dose rising crossover studies were done in 12 volunteers. Test formulation 90 mg, 180 mg, and 240 mg capsules were administered orally with 1 week intervals. In 8 of e 12 subjects, a crossover study with reference formulation(Diltelan 180 mg) was done. Blood samples and EKG measurements were obtained until 48 hours after drug administration. The plasma concentrations of diltiazem were assayed by HPLC. PQ and QT intervals on EKG lead II were analyzed by EKG analysis software using an AD converter. Pharmacokinetic parameters were calculated by non-compartmental analysis ; Pharmacodynamic parameters were calculated non-parametrically by mixed-effect modeling. Results : After administration of 90 mg capsules, the plasma concentration-time curve demonstrated a single peak at 3 hours after administration and a monophasic decay pattern thereafter ; after 180 mg and 240 mg capsules two peaks, one at less than 1 hr after administration and another at $6{sim}10$ hours after administration, were noted. The concentration-time curves were similar for the 180 mg group and the 240 mg group, and the AUC values were not significantly different from each other. The AUC/dose ratio showed non-linearity(i.e., differences in bioavailability) and was smallest in the 90 mg dose group and greatest in the 180 mg dose group. Analysis of time-concentration-effect and concentration-effect revealed a correlation between plasma concentrations and PQ intervals in the 180 mg and 240 mg group, but no consistent hysteresis or proteresis patterns were seen. QT intervals did not show any consistent change over time nor did they have any correlation with plasma concentrations. A linear model was used for PK-PD modeling between plasma concentrations and PQ intervals ; the results were keo=$4.24;hr^{-1}$, slope=$0.50;msec{cdot}ml/ng$, and intercept=1.00 msec. Compared with Pharmacokinetic parameters from the reference formulation or published data of existing controlled-release formulations, the Cmax and AUC of test formulations 180 mg and 240 mg formulations, were more than 1.5 times greater ; the large Cmax seemed to be related to the frequent adverse effects such as headache in the study subjects. Conclusion : For controlled-release formulations, it is difficult to extrapolate in vitro data (such as dissolution tests) to in vivo data, especially for those drugs with a large first-pass effect. Therefore, in developing controlled-release formulations, the formulation should be always evaluated clinically after preclinical tasting. A multiple dose pharmacokinetic study after a single dose study would be necessary.
