비스테로이드성 항에스트로젠제는 표적기관에서 estrogen 수용체와 상경적으로 결합하므로써 estrogen의 작용을 억제하는 것으로 알려져 있다. 비스테로이드성 항에스트로젠제는 대체로 triphenylethylene계로서 tamoxifen, clomiphene, LYl17018등이 있으며 표적기관에서 estrogen의 작용을 억제하기 때문에 estrogen과 관련된 질환을 치료하는데 이용되어 오고 있다. 본 연구에서는 생후 21-23일된 미성숙 흰쥐를 재료로 항에스트로젠제중 tamoxifen과 LY117018이 자궁세포 성장에 어떠한 영향을 미치며 어떠한 기전으로 estrogen의 작용을 길항하는지를 규명하고자, 항에스트로젠제가 estrogen작용의 중요 지포에 미치는 영향을 비교 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다. Tamoxifen과 LY117018은 자궁세포에서 estrogen의 영향이 없는 경우에는 estrogen agonist로, estrogen작용하에서는 estrogen antagonist로서 작용하였다. Estrogen 작용의 여러 가지 지표에 대해 tamoxifen이 LY117018보다 agonistic effect는 더 컸으나, antagonistic effect는 LY117018이 더 큰 것으로 나타났다. Estrogen 수용체에 대한 결합능은 LY117018이 estradiol보다는 약간 낮았으나 용량에 비례하여 estrogen 수용체와 결합하였다. 그러나 tamoxifen은 estrogen 수용체에 대한 결합이 아주 낮았다. Estrogen 수용체에 대한 binding affinity는 estradiol(100%), LY117018(77%), tamoxifen(6.3%) 순으로 나타났다. 항에스트로젠제의 생체내 투여는 estrogen 존재 유무에 따라 estrogen 수용체 농도에 agonist 또는 antagonist로 작용하였다. 항에스트로젠제의 단독투여는 progesterone 수용체 생성을 증가시키나, estrogen에 의하여 유도된 progesterone 수용체 생성을 억제하였다. 이상의 결과로 보아, tamoxifen과 LY117018은 estrogen유무에 따라 흰쥐 자궁세포에서 estrogen antagonist로서 뿐만 아니라 agonist로서도 작용함을 알 수 있다. 그러나 estrogen수용체와의 결합능력이 아주 낮은 tamoxifen은, 용량에 비례하여 estrogen수용체에 결합하므로써 작용하는 LY117018과는 다른 기전으로 작용하는 것으로 생각된다.
In the present study, we examined the effects of tamoxifen and LY117018 on various parameters for the estrogenic actions in order to understand the mechanism by which tamoxifen and LY117018 act on the uterine cells in 21-23 day old immature rats. Tamoxifen and LY117018 stimulated uterine weight and uterine contents of DNA, protein, and peroxidase activity in the absence of estradiol while inhibited above parameters in the presence of estradiol. Both cytosolic and nuclear progesterone receptors were increased by the treatment of tamoxifen and LY117018 as well as estradiol, but estradiol-induced increase in the progesterone receptors were reduced by the treatment of antiestrogens. These effects were enhanced by the multiple injections of antiestrogens. It seemed that tamoxifen was more agonistic than LY117018 but less antagonistic than LY117018, judged by their effects on various parameters for the estrogenic action. The affinities of estradiol, tamoxifen, and LY117018 for the estrogen receptor were 0.17 ± 0.01nM(100%), 1.10 ± 0.01nM(6.3%), and 0.23 ± 0.01nM(77%), respectively. Furthermore, LY117018 was the competitive ligand for the estrogen receptor in dose-related manner but tamoxifen was not. Following estradiol treatment, nuclear estrogen receptor was sharply increased by 1 h, reaching the maximum by 16 h, while tamoxifen and LY117018 slightly increased nuclear estrogen receptor by 1 h and then decreased thereafter. It is therefore concluded that LY117018 is a competitive antagonist for the estrogen receptor with less estrogenic activity, compared to tamoxifen with low affinity to the estrogen receptor, and tamoxifen may act through other binding site than the estrogen receptor.
